靶向BCMA的CAR-T研究進展
一、BCMA簡介
BCMA又稱CD269、TNFRSF13C，是一種Ⅲ型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子(TNF) 受體 (TNFR) 家族[2]。BCMA 與其他兩個功能相關(guān)的 TNFR 超家族成員 B 細胞活化因子受體 (BAFF-R) 跨膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)素配體相互作用因子(TACI)共同調(diào)節(jié)B細胞的增殖、成熟和存活，以及向漿細胞的分化[3]。
圖1：BCMA的分子結(jié)構(gòu)
BCMA在惡性漿細胞中高表達，在正常組織細胞（除漿細胞和部分成熟B細胞）和 CD34+干/祖細胞上不表達，這使得其成為 MM 的靶向位點[1]。如圖2所示，BCMA在幼稚B細胞、造血干細胞中檢測不到，在大多數(shù)正常非血液組織中也檢測不到，除了睪丸、氣管和一部分胃腸道等，這些器官由于含有PCs而可以檢測到。
圖2：BCMA在人體各組織器官中的分布
BCMA的主要配體是：B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），它們主要由骨髓基質(zhì)細胞、破骨細胞和巨噬細胞以旁分泌的方式分泌。配體與BCMA結(jié)合后，MM細胞中多個生長和存活信號級聯(lián)被激活，最常見的是活化B細胞的核因子κ-輕鏈增強子（NF-κβ），這些途徑通過調(diào)節(jié)細胞周期檢查點導(dǎo)致MM細胞存活率增加[4]。
二、BCMA CAR-T的臨床試驗與上市產(chǎn)品
對BCMA靶向藥物的具體靶點進行統(tǒng)計，在165款管線藥物中，其中以CAR-T為主，共有91個，占總管線藥物的55%，BCMA雙靶聯(lián)合的其他靶點主要有CD3,CD19和CD38等。
圖5：靶向BCMA的產(chǎn)品進展匯總（來源：藥陌）
美國FDA對Abecma的批準是基于來自關(guān)鍵性2期臨床試驗KarMMa的數(shù)據(jù)可評估療效的人群由100例接受Abecma治療的患者組成。在這項研究中，總緩解率（ORR）為72％，其中28％的患者達到了嚴格的完全緩解（CR）?；颊弋a(chǎn)生應(yīng)答所需的中位時間為30天，中位緩解持續(xù)時間為11個月。
2024年6月3號，傳奇生物在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO)年會上公布了西達基奧侖賽（CARVYKTI）針對多發(fā)性骨髓瘤患者的2期研究CARTITUDE-2隊列D的結(jié)果。在22個月的中位隨訪中，單次輸注西達基奧侖賽聯(lián)合或不聯(lián)合來那度胺維持治療后的患者（n=17）總緩解率（ORR）達94%（n=16/17），16例患者均達到CR或更好，在15例微小殘留?。∕RD）可評估的患者中，80%的患者達到10-5MRD陰性。[6]
2023年6月30日馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA全人源靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（?？商K）獲批上市，用于治療RRMM成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進展。2024年1月25日，伊基奧侖賽注射液新適應(yīng)癥獲批IND，擬用于治療難治性全身型重癥肌無力。2024年3月28日IND擬擴大適應(yīng)癥用于治療既往經(jīng)過1-2線治療且來那度胺耐藥的RRMM患者。2023年ASCO年會上更新的伊基奧侖賽注射液治療RRMM的1/2期注冊臨床研究(FUMANBA-1) 結(jié)果顯示,回輸劑量為1.0×106 CAR-T/kg，中位隨訪時間為13.8（0.4, 27.2）個月，在療效可評估的101例受試者中，總體緩解率為96.0%（97/101），其中91.1%（92/101）受試者達到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴格意義的完全緩解/完全緩解率為74.3%（75/101）。
科濟藥業(yè)的賽愷澤上市申請是基于在中國進行的一項開放、單臂1/2期臨床試驗LUMMICAR STUDY 1的數(shù)據(jù)在2023年12月舉行的ASH年會上，研究結(jié)果顯示，截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪時間為9個月，客觀緩解率為92.2%，非常好的部分緩解及以上緩解的比率為85.3%，完全緩解比率為45.1%。
深圳細胞谷運用自主生產(chǎn)的工業(yè)級逆病毒載體制備靶向CD19、CD38、BCMA-CD38雙靶點等多款CAR-T細胞，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率可達到50%以上，可完成從T淋巴細胞的采集、腫瘤靶點病毒載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)、CAR-T細胞擴增、安全性檢測到放行的全流程服務(wù)。深圳細胞谷已經(jīng)和華中科技大學(xué)深圳協(xié)和醫(yī)院，廣州婦女兒童醫(yī)院等多家醫(yī)院合作開展CAR-T臨床研究，能夠提供高標準的CAR-T細胞產(chǎn)品，已經(jīng)用于三十余例臨床患者，治療效果顯著。從拿到臨床提供的病人血樣當(dāng)天計算，約12天就能完成細胞制備，省內(nèi)可采取新鮮制劑形式運輸，2-8℃運輸，50ml/回輸袋；省外可凍存制劑運輸。
目前Anti-BCMA CAR-T臨床研究已入組3名多發(fā)性骨髓瘤患者，一名BCMA CAR-T細胞治療耐藥難治性多發(fā)性骨髓瘤患者已出院數(shù)月達到完全緩解，M蛋白已下降至0g/L!
患者1，男，41歲，初期檢測血清M蛋白含量70.28g/L，經(jīng)過VCD、VRD、DKd、DKRd±苯達莫司汀等治療PR后疾病進展，病情控制不佳，經(jīng)過多重化療后血清M蛋白含量降至20.23 g/L并產(chǎn)生骨髓抑制，經(jīng)過專家評估后，2023-8-26采用ASCT和靶向BCMA的CAR-T細胞聯(lián)合治療。ASCT和靶向BCMA CAR-T輸注33天后，血清M蛋白降至5.46 g/L，顯著降低90%以上，達到VGPR，第三個月血清M蛋白降至1.35 g/L，第6個月已經(jīng)檢測不到；IgG和血清Kappa含量也持續(xù)降低，第6個月IgG轉(zhuǎn)陰，評判CR，現(xiàn)已治療9個多月未見患者復(fù)發(fā)。
圖8：病例2輸注后第15天CAR 拷貝數(shù)增至206163 copies/ug
參考資料
[1] 劉佳慧,邱錄貴,安剛.靶向B細胞成熟抗原在多發(fā)性骨髓瘤中的治療進展[J].中國腫瘤臨床,2022,49(20):1039-1046.
[2] 杜文,王曉青,成娟,等.靶向BCMA CAR-T細胞在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤中的治療進展[J].中國腫瘤臨床,2021,48(16):858-862.
[3] Coquery CM, Erickson LD. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA. Crit Rev Immunol. 2012;32(4):287–305.
[4] Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy ofmultiple myeloma[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(8):2048-2060.
[5] Yu B, Jiang T, Liu D. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125. Published 2020 Sep 17. doi:10.1186/s13045-020-00962-7
[6] 傳奇生物在ASCO和EHA公布CARVYKTI®用于治療多發(fā)性骨髓瘤迄今最早的數(shù)據(jù)及重要的亞組分析. Retrieved June 04, 2024, from http:/mp.weixin.qq.com/s/EIVqa50eOpZCDAdVDD14Rg
