Ⅱ型糖尿?。═2D）是代謝性糖尿病最常見的形式，其特征是高血糖（也稱為高血糖癥）和胰島素抵抗。胰島素抵抗的癥狀包括脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，以及胰島素信號失調(diào)和葡萄糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，最終導(dǎo)致T2D的并行上升。已有研究表明，各種免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，在T2D中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一篇文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，來自瘦小鼠的NK細(xì)胞衍生的外泌體能夠減輕肥胖誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病小鼠模型中的胰島素抵抗和炎癥。

瘦小鼠NK細(xì)胞衍生的外泌體增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞的胰島素敏感性，并減輕了炎癥。在瘦小鼠NK細(xì)胞衍生的外泌體中，miR-1249-3p顯著上調(diào)，并且可以通過外泌體從NK細(xì)胞轉(zhuǎn)移到脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞。NK細(xì)胞衍生的外泌體miR-1249-3p顯著誘導(dǎo)胰島素敏感性并減輕炎癥。從機(jī)制上講，外泌體miR-1249-3p直接靶向SKOR1，并調(diào)節(jié)SMAD6/MYD88/SMURF1三元復(fù)合體的形成，該復(fù)合體能夠通過抑制TLR4/NF-κB信號通路介導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。該研究揭示了NK細(xì)胞衍生的外泌體miR-1249-3p在緩解胰島素抵抗中的新作用，并為T2D提供了一系列潛在的治療靶點^[1]。

除了高血糖導(dǎo)致的血液循環(huán)障礙、細(xì)菌滋生和免疫力下降之外，糖尿病患者還常常遭遇傷口愈合緩慢的問題。在《Diabetes Research and Clinical Practice》雜志上發(fā)表的一項研究深入探討了外泌體在促進(jìn)糖尿病傷口愈合過程中的關(guān)鍵作用，包括其在血管生成、膠原合成和炎癥抑制方面的潛在應(yīng)用。該文獻(xiàn)詳細(xì)闡述了外泌體如何通過調(diào)節(jié)特定功能分子的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞（ECs)、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞類型，進(jìn)而推動糖尿病傷口的愈合進(jìn)程。此外，外泌體在細(xì)胞間通信中的作用也不容忽視，它們能夠攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA和DNA等信息貨物，實現(xiàn)細(xì)胞間的信息交流。值得注意的是，糖尿病傷口的皮膚組織往往承受著更為嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，這種高氧化應(yīng)激狀態(tài)可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA受損，引起細(xì)胞死亡和組織功能障礙 ，最終影響傷口的愈合。外泌體通過降低氧化應(yīng)激水平，發(fā)揮了積極作用。特別是那些過表達(dá)核因子-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的ADSC衍生外泌體，已被證實能夠減少炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，并有效促進(jìn)了糖尿病大鼠模型中的傷口愈合。這表明外泌體不僅能抑制過度炎癥的發(fā)生，避免其對傷口愈合的不利影響，而且還能通過多種機(jī)制顯著促進(jìn)糖尿病性傷口的愈合過程。這些發(fā)現(xiàn)為糖尿病傷口治療提供了新的策略和潛在的治療靶點^[2]。

除了在Ⅱ型糖尿病中的潛在作用，NK細(xì)胞在皮膚病治療領(lǐng)域也顯示出了巨大的治療潛力。在《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表的一篇研究文獻(xiàn)中，探討了特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）與NK細(xì)胞缺陷之間的關(guān)聯(lián)，并尋求了一種可能的免疫治療新策略。研究者們發(fā)現(xiàn)，AD患者的血液中NK細(xì)胞的數(shù)量有所減少，而且這種減少隨著治療的進(jìn)行而得到改善。通過運(yùn)用多維蛋白質(zhì)和RNA分析技術(shù)，研究者們觀察到與NK細(xì)胞死亡增強(qiáng)相關(guān)的亞群水平變化。在小鼠模型中，NK細(xì)胞的缺乏與皮膚中2型炎癥的加劇有關(guān)，這暗示了NK細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。基于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊利用一種能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的白細(xì)胞介素-15（IL-15）超激動劑進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的AD樣疾病得到了顯著的改善。這些突破性的發(fā)現(xiàn)揭示了IL-15超激動劑在癌癥免疫治療領(lǐng)域之外的另一種潛在應(yīng)用，即作為一種新的AD免疫治療策略^[3]。

此外，NK細(xì)胞培養(yǎng)基在藥妝領(lǐng)域也展現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)膽?yīng)用潛力。在《Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications》上發(fā)表的一項研究中，科學(xué)家們探究了富含NK細(xì)胞的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基在皮膚護(hù)理方面的應(yīng)用前景，尤其是在化妝品成分的開發(fā)上。該培養(yǎng)基中蘊(yùn)含的多種細(xì)胞因子能夠通過促進(jìn)KLKs（激肽釋放酶）的增加和減少金屬蛋白酶MMP-1與MMP-2的表達(dá)來增強(qiáng)傷口愈合能力，進(jìn)而有效抑制皺紋的形成。研究結(jié)果顯示，富含NK細(xì)胞的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)基通過激活HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，不僅提升了細(xì)胞遷移能力，還上調(diào)了KLKs的表達(dá)，并下調(diào)了MMP-1和MMP-2的水平。因此，該種培養(yǎng)基作為一種化妝品成分，具有促進(jìn)皮膚再生和抗衰老的雙重功效^[4]。

截至目前，NK細(xì)胞及其外泌體在多個領(lǐng)域展現(xiàn)出了令人矚目的潛力，然而目前的研究大多還停留在動物模型階段。若要將這些研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐，未來需要開展更多的臨床試驗來驗證其療效和安全性。另一方面，在走向臨床應(yīng)用之前，還需解決一系列標(biāo)準(zhǔn)化問題，包括制備過程的質(zhì)量控制、治療劑量的確定以及療效評估的標(biāo)準(zhǔn)化等。這些標(biāo)準(zhǔn)化工作對于確保治療的一致性和可靠性至關(guān)重要。總而言之，憑借其獨(dú)特的生物學(xué)特性和顯著的抗腫瘤活性，NK細(xì)胞及其外泌體有潛力成為多種疾病免疫治療或美容抗衰的新選擇。歡迎感興趣讀者聯(lián)系深圳細(xì)胞谷合作交流。
 

參考文獻(xiàn)：

[1] Wang, Y., Li, M., Chen, L. et al. Natural killer cell-derived exosomal miR-1249-3p attenuates insulin resistance and inflammation in mouse models of type 2 diabetes. Sig Transduct Target Ther 6, 409 (2021).

[2] Li D, Wu N. Mechanism and application of exosomes in the wound healing process in diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2022 May;187:109882.

[3] Mack MR, Brestoff JR, Berrien-Elliott MM, Trier AM, Yang TB, McCullen M, Collins PL, Niu H, Bodet ND, Wagner JA, Park E, Xu AZ, Wang F, Chibnall R, Council ML, Heffington C, Kreisel F, Margolis DJ, Sheinbein D, Lovato P, Vivier E, Cella M, Colonna M, Yokoyama WM, Oltz EM, Fehniger TA, Kim BS. Blood natural killer cell deficiency reveals an immunotherapy strategy for atopic dermatitis. Sci Transl Med. 2020 Feb 26;12(532):eaay1005.

[4] "Potential of Natural Killer Cell Enriched Conditioned Media for Skin Care and Anti-Aging" written by Dong Soo Kim, Dong Ju Kim, Hyun Pyo Kim, Sung Hwan Hwang, Jung Hwa Kang, published by Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, Vol.11 No.2, 2021
 

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