NK細胞免疫監(jiān)視在腫瘤轉移中發(fā)揮關鍵作用
惡性腫瘤細胞轉移是導致晚期癌癥患者死亡的主要原因。在深入探究這一過程的分子和細胞機制時，“轉移級聯(lián)事件”成了一個關鍵的理論框架。該模型促進了全國范圍內早期癌癥檢測計劃的推廣，特別是在結直腸癌中，顯著降低了轉移性疾病的發(fā)生率并提高了患者的生存率。然而，對于某些癌癥類型，如乳腺癌早期檢測的效果并不明顯，宏觀轉移灶形成時已積累了廣泛的表型和功能異質性。這些發(fā)現(xiàn)均提示，轉移不僅受癌細胞內在機制的調控，如遺傳變異引發(fā)的新功能產(chǎn)生，同時也受到微環(huán)境和系統(tǒng)過程的影響。研究者逐漸發(fā)現(xiàn)，免疫監(jiān)視，特別是自然殺傷（NK）細胞的免疫監(jiān)視作用，在癌轉移控制中更為關鍵。
2017年Alejandro López-Soto等共同撰寫《Control of Metastasis by NK Cells》發(fā)表于《Cancer Cell》雜志。這篇綜述深入探討了NK細胞在控制癌癥轉移擴散中的關鍵作用，并討論了利用NK細胞預防或治療轉移性疾病的潛在治療策略。深圳細胞谷研發(fā)并推出的非改造同種異體NK細胞治療產(chǎn)品系列，以細胞谷最新突破的NK細胞SDAP（Screening, Detection, Amplification, Purification）技術“APUNK”命名，致力于為臨床端提供高質量NK和CAR-NK細胞產(chǎn)品，歡迎合作，造?；颊?！本文將簡略介紹一下這篇綜述。
NK細胞的免疫監(jiān)視作用
現(xiàn)有研究已證明了NK細胞在控制血液惡性腫瘤，包括多種類型的白血病和淋巴瘤中發(fā)揮的重要作用，而NK細胞在限制原發(fā)性實體瘤生長方面的生理作用仍然是一個需要探討的問題，不過其在控制癌轉移過程中的關鍵作用已得到廣泛認可。臨床研究發(fā)現(xiàn)在特定癌癥類型中，如胃腸道間質瘤、胃癌、結直腸癌、腎癌和前列腺癌，患者體內循環(huán)或腫瘤浸潤的NK細胞數(shù)量與臨床轉移灶的出現(xiàn)存在顯著的負相關性。癌癥患者的積極預后也與NK細胞的激活受體（NKAR）高水平的表達或其細胞毒性的增強密切相關。NK細胞的細胞殺傷活性是通過NK細胞表面的多種抑制性受體NKIRs和激活性受體NKARs共同介導，當抑制性受體KIRs與正常細胞及部分癌細胞表面表達的主要組織相容性復合體I（MHC I）分子相互作用時，NK細胞保持效應功能的抑制，不產(chǎn)生殺傷活性。而當細胞受損或感染時，其表面特異性NKAR的配體上調，如MICA、MICB和ULBPs，從而被NK細胞激活性受體NKG2D識別，促進NK細胞殺傷活性。在NK細胞抑制癌轉移過程中，NK細胞對轉移性黑色素瘤細胞的有效殺傷能力，也歸因于癌細胞表面能夠被NKAR（NKp44、NKp46和DNAM-1）識別的配體的過度表達。此外，NK細胞識別和清除癌轉移細胞的能力同樣得益于腫瘤微環(huán)境中上皮－間質轉化（EMT）細胞中NKG2D配體的上調以及NKIR配體如E-cadherin的丟失，當激活性信號占優(yōu)勢時，NK細胞被激活，并通過釋放穿孔素和顆粒酶、分泌干擾素－γ（IFN-γ）以及表達死亡受體配體FASL等方式發(fā)揮其殺傷能力，抑制癌細胞轉移（圖1）。
圖1 NK細胞對腫瘤轉移的免疫監(jiān)視
圖 2 腫瘤細胞逃逸NK細胞的機制
NK細胞在轉移性癌癥治療中的應用
在轉移性癌癥的免疫治療領域，NK細胞的策略性應用正逐漸成為研究的焦點。鑒于轉移性癌癥的復雜生物學特性，其對傳統(tǒng)治療手段如化療和放療的反應通常較差。近期的研究表明，免疫監(jiān)視，尤其是NK細胞的作用，在控制腫瘤轉移中可能比先前認識得更為關鍵。以下現(xiàn)有針對NK細胞在轉移性癌癥治療中的免疫治療策略：
1. NK細胞過繼轉移：通過體外擴增或基因修飾的NK細胞，然后將其輸回患者體內，可以增強NK細胞對腫瘤的直接殺傷作用。深圳細胞谷在NK細胞制備上實現(xiàn)重大突破，APUNK™ NK細胞產(chǎn)品可在體外培養(yǎng)增殖超過10000倍（無feeder細胞培養(yǎng)體系），能滿足輸注臨床所需的細胞數(shù)。制備的NK細胞純度大于99%，T細胞＜1%，遠高于美國FDA認定的同種異體移植標準（NK細胞＞90%，T細胞＜5%）。APUNK™系列的PBNK細胞產(chǎn)品選用超級供體（Super Donor）外周血制備，超級供體具備良好的生活習慣、身體指標超乎普通人群，由他們的外周血制備出的PB-BK分離后含量高、擴增倍數(shù)高、殺傷效果好。此外，APUNK™細胞產(chǎn)品增殖能力強，培養(yǎng)至32天增殖達到15000-50000倍，并且在持續(xù)擴增中，NK細胞純度始終大于99%。
2. CAR-NK細胞：通過基因工程技術改造NK細胞，使其表達嵌合抗原受體，賦予NK細胞對特定腫瘤抗原的特異性識別和殺傷能力。針對CAR-NK細胞早期研發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)中的痛點問題，深圳細胞谷核心研發(fā)團隊對其底層技術進行長期攻關，最終在CAR-NK細胞制備工藝方面取得了突破性進展：運用深圳細胞谷獨有的PackRV-SS系統(tǒng)生產(chǎn)的逆轉錄病毒載體轉導NK細胞技術，其轉導效率穩(wěn)定在60%以上，且陽性率一直保持穩(wěn)定；而且CAR-NK細胞在轉導后培養(yǎng)的30天內增殖可達10000倍。
3. NK受體激動劑與阻斷劑：利用針對NK細胞激活性受體的激動劑抗體，例如針對CD137（4-1BB）的激動劑抗體，能夠模擬自然配體信號，從而增強NK細胞的活性和增殖能力。
4. 免疫檢查點抑制劑： TIGIT，作為NK細胞上的共抑制受體，其阻斷可恢復NK細胞脫顆粒及細胞因子的生成，以及恢復針對CD155+腫瘤細胞的細胞毒性，增強NK細胞的抗腫瘤活性。共抑制性受體如PD-1,CTLA4的阻斷劑的臨床數(shù)據(jù)也表明，部分治療效果源于NK細胞免疫的再激活。
5. 雙特異性抗體：Catumaxomab等雙特異性抗體能夠同時結合CD3+T細胞和腫瘤細胞表面的抗原EPCAM，促進T細胞對腫瘤細胞的免疫反應，并通過NK細胞的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）增強對腫瘤的殺傷。
6. 化療與放療：某些化療藥物和放射治療能夠誘導腫瘤細胞內部的應激反應，導致NK細胞激活受體配體的表達上調，從而增強NK細胞對腫瘤的識別和殺傷。
7. 細胞因子治療：細胞因子如IL-2、IL-12和IL-15能夠促進NK細胞的增殖、活化和分化，增強其抗腫瘤活性。這些細胞因子通過與NK細胞表面的相應受體結合，激活信號傳導途徑，提高NK細胞的效應功能。
8. 免疫調節(jié)劑：Lenalidomide和Pomalidomide等免疫調節(jié)劑能夠通過多種機制影響免疫細胞，包括增強NK細胞的活性，促進其對腫瘤細胞的識別和殺傷。
9. IDO1抑制劑：Indoximod和Epacadostat等IDO1抑制劑能夠阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸途徑，增強NK細胞的效應功能。
10. 腺苷受體拮抗劑：CD39或CD73催化活性的抑制劑，以及CPI-444和PFB-709等腺苷受體拮抗劑能夠阻斷腺苷受體ADORA2A，減輕腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，從而增強NK細胞的活性。
11. 促進NK細胞腫瘤浸潤的藥物：如BRAF抑制劑Vemurafenib等靶向藥物能夠抑制特定的腫瘤細胞信號通路，同時促進NK細胞對腫瘤的浸潤和殺傷。
綜合運用上述多種策略的協(xié)同治療，有望在轉移性癌癥治療中發(fā)揮顯著的潛力。通過2個或多個手段的聯(lián)合應用，可以全面激活和增強NK細胞的抗腫瘤活性。這種多方位、多層次的治療策略，不僅能夠提高NK細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，還能夠解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，從而在根本上改善患者的免疫狀態(tài)，實現(xiàn)對轉移性癌癥更為有效的控制和治療。此外，這種協(xié)同治療策略的實施，也將進一步推動個性化和精準醫(yī)療的發(fā)展，為患者提供更為精準和個性化的治療方案。
