CAR-T細(xì)胞療法是一種利用基因工程技術(shù)改造人體T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞的免疫治療方法。它是近年來受到廣泛關(guān)注的一種腫瘤免疫治療方法，尤其在血液腫瘤方面表現(xiàn)出了良好的效果。目前上市的9款CAR-T產(chǎn)品主要用于治療B細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤。針對(duì)急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）的CAR-T產(chǎn)品還亟待研發(fā)。

AML是成人最常見的急性白血病類型，也是每年死于白血病人數(shù)最多的疾病。盡管通過強(qiáng)化鞏固化療方案或干細(xì)胞移植可以實(shí)現(xiàn)完全緩解，但絕大多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)可以歸因于一種相對(duì)罕見的、耐化療的細(xì)胞亞群，稱為白血病干細(xì)胞(LSCs)，它可以自我更新、增殖和分化為白血病母細(xì)胞。研究表明，具有較高比例表型定義的LSC(CD34+CD38-)患者無復(fù)發(fā)生存率顯著低于低比例LSC患者。雖然許多化療藥物可以殺死白血病母細(xì)胞，但在AML治療中，沒有常規(guī)使用的化療藥物可以消除LSCs。綜上所述，LSCs在疾病復(fù)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，不能被現(xiàn)有的治療方法消融，是AML高度相關(guān)的治療靶點(diǎn)。

在一項(xiàng)新的臨床前研究中，威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，他們研發(fā)的UCART123能夠成功地靶向可能導(dǎo)致AML復(fù)發(fā)的特定癌細(xì)胞，即白血病干細(xì)胞，并證實(shí)了該方法在急性髓系白血病動(dòng)物模型中的有效性。這種新的細(xì)胞療法目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)，可能幫助 AML 患者保持在無癌狀態(tài)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，論文標(biāo)題為“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

在這項(xiàng)研究中，作者使用來自第三方健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞來產(chǎn)生同種異體嵌合抗原受體T細(xì)胞，以產(chǎn)生針對(duì)CD123的通用CAR T細(xì)胞(UCART123)。UCART123不表達(dá)TcRαβ，預(yù)先進(jìn)行了TcRα恒定基因(Trac)的敲除和剩余的TcRαβ陽(yáng)性細(xì)胞的消除，從而將移植物抗宿主?。℅vHD）的可能性降至最低。此外，CAR的構(gòu)造與RQR8作為一種安全開關(guān)共同表達(dá)，以允許在利妥昔單抗（Rituximab）存在的情況下實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的消除。

作者通過體外細(xì)胞毒試驗(yàn)和集落形成實(shí)驗(yàn)證實(shí)了UCART123對(duì)CD123+原代AML樣本的特異性抗腫瘤活性。UCART123對(duì)所有檢測(cè)的AML樣本均可誘導(dǎo)特異性裂解。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)UCART123與所有的急性髓細(xì)胞白血病樣本一起培養(yǎng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生的幾種細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-13、TNF-α和IL-5。重要的是，原發(fā)白血病樣本在UCART123治療后無法形成集落單位，表明它們有能力消除白血病祖細(xì)胞。

最后，作者建立了一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性NBM/AML模型，在這個(gè)模型中，白血病細(xì)胞可以與正常的造血細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，以模擬白血病患者體內(nèi)發(fā)生的情況。發(fā)現(xiàn)，在競(jìng)爭(zhēng)性NBM/AML模型中，UCART123優(yōu)先靶向AML細(xì)胞，并在治療后第16天明顯消除AML細(xì)胞。

綜上，作者使用原代AML樣本、正常骨髓(BM)和臍血(CB)細(xì)胞、患者來源的異種移植(PDX)、正常骨髓(NBM)人源化異種移植(HU-X)模型和競(jìng)爭(zhēng)性NBM/AML異種移植模型，在體外和體內(nèi)檢測(cè)UCART123的活性。數(shù)據(jù)表明，UCART123能夠消除LSCs，并在體外和體內(nèi)優(yōu)先消除AML細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞沒有重大影響，有望阻止AML白血病復(fù)發(fā)。
 

免責(zé)聲明:深圳細(xì)胞谷致力于研究細(xì)胞與基因療法,為推動(dòng)新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺(tái)對(duì)文中內(nèi)容、陳述、觀點(diǎn)判斷保持中立,不代表深圳細(xì)胞谷立場(chǎng)和觀點(diǎn)。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見,本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時(shí)間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說明:文章版權(quán)歸深圳細(xì)胞谷所有,歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機(jī)構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺(tái),將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com