細(xì)胞免疫療法在自身免疫性疾病中的應(yīng)用
自身免疫性疾病(autoimmune diseases，ADs)是由于自身抗原免疫耐受紊亂、機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體損害的一類疾?。▓D1）。因此，ADs本質(zhì)上是一種免疫失衡和混亂，是由于人體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身成分而發(fā)生的一系列疾病。ADs包括器官特異性ADs和系統(tǒng)性ADs。器官特異性ADs是指患者的病變一般局限于某一特定的器官，由針對(duì)特定器官的自身免疫反應(yīng)引起，主要包括橋本甲狀腺炎、Graves病、重癥肌無力等。系統(tǒng)性ADs是指免疫反應(yīng)造成全身多器官和組織的病理損傷，主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）等[1]。
圖1: 自身免疫環(huán)路觸發(fā)慢性炎癥和組織損傷
圖2：CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療結(jié)果
圖3：CD19 CAR T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效
圖4：CD19 CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性
圖5：CD19 CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的長期安全性
圖6：抗合成酶綜合征的體征
圖7：CAR T細(xì)胞處理后肌酐激酶濃度變化
圖8:CAR T細(xì)胞的數(shù)量在體內(nèi)的變化
圖9：患者肌炎的病變完全消退且呼吸道癥狀有所改善
圖10：Cartesian的RNA Armory技術(shù)平臺(tái)工作原理
圖11：接受治療12周時(shí)疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)的改變
圖1: 自身免疫環(huán)路觸發(fā)慢性炎癥和組織損傷
目前，自身免疫性疾病主要由廣泛的免疫抑制劑和阻斷抗體治療，這些藥物可以控制疾病，但通常不能治愈。靶向CD19的嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞惡性腫瘤中非常有效。同時(shí)，CD19 CAR-T細(xì)胞也靶向觸發(fā)自身免疫性疾?。ˋID）的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎癥性肌炎（IIM）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。
1、靶向CD19的CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡
對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少、抑制性T細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對(duì)dsDNA和其他核抗原的自身抗體。由于B細(xì)胞對(duì)DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此，通過B細(xì)胞耗竭來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略。
早在2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）的 Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表臨床研究論文：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[2]，首次將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，并成功治療了一名年輕女性患者。結(jié)果顯示（圖2），從自身免疫疾病的患者中生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞是可行的，同時(shí)，患者對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注具有良好的耐受性，且沒有導(dǎo)致任何嚴(yán)重的毒性作用。這種治療方法使體內(nèi)B細(xì)胞快速清除，同時(shí)伴隨著外周血中CAR-T細(xì)胞的快速擴(kuò)增?；颊?個(gè)月后癥狀緩解，所有免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素)均已停用，并在18個(gè)月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。
1、靶向CD19的CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡
對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少、抑制性T細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對(duì)dsDNA和其他核抗原的自身抗體。由于B細(xì)胞對(duì)DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn)，因此，通過B細(xì)胞耗竭來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略。
早在2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）的 Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表臨床研究論文：CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[2]，首次將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，并成功治療了一名年輕女性患者。結(jié)果顯示（圖2），從自身免疫疾病的患者中生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞是可行的，同時(shí)，患者對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注具有良好的耐受性，且沒有導(dǎo)致任何嚴(yán)重的毒性作用。這種治療方法使體內(nèi)B細(xì)胞快速清除，同時(shí)伴隨著外周血中CAR-T細(xì)胞的快速擴(kuò)增?；颊?個(gè)月后癥狀緩解，所有免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素)均已停用，并在18個(gè)月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。
圖2：CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療結(jié)果
在2024年2月22日醫(yī)學(xué)界頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇15例樣本量CD19 CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病的論著，題目為CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up[3]。文中評(píng)估了15名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡（8名患者）、特發(fā)性炎性肌病（3名患者）或系統(tǒng)性硬化癥（4名患者）的患者，在用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺進(jìn)行預(yù)處理后，接受了單次CD19 CAR-T細(xì)胞輸注。這些患者在輸注CAR-T后接受中位隨訪15個(gè)月（范圍為 4 至 29 個(gè)月）后，所有8名SLE患者均根據(jù)SLE緩解定義（DORIS）緩解標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)了疾病緩解。所有4名SSC患者的歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究組活動(dòng)指數(shù)的得分也有所下降，表明疾病活動(dòng)度較低（圖3）。
圖3：CD19 CAR T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的臨床療效
在安全性方面，該療法總體耐受性良好。10例患者出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CAR-T療法的炎癥副作用），1例患者出現(xiàn)中度細(xì)胞因子釋放綜合征，1例患者出現(xiàn)眩暈。沒有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
圖4：CD19 CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的短期安全性
圖5：CD19 CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的長期安全性
在該病例系列中，CD19 CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移在三種不同的自身免疫性疾病中似乎是可行、安全和有效的，為進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)（圖4、圖5）。
2、靶向CD19的CAR-T治療難治性抗合成酶綜合征
2023年2月，Georg Schett 團(tuán)隊(duì)等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome[4]，使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。
這名患者患有自身免疫疾病特發(fā)性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合征（圖6）。這是一種嚴(yán)重的自身免疫性炎癥性肌肉疾病，該疾病是由于體內(nèi)參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊所導(dǎo)致的，從而影響各種細(xì)胞的功能。
2、靶向CD19的CAR-T治療難治性抗合成酶綜合征
2023年2月，Georg Schett 團(tuán)隊(duì)等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文：CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome[4]，使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。
這名患者患有自身免疫疾病特發(fā)性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合征（圖6）。這是一種嚴(yán)重的自身免疫性炎癥性肌肉疾病，該疾病是由于體內(nèi)參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊所導(dǎo)致的，從而影響各種細(xì)胞的功能。
圖6：抗合成酶綜合征的體征
研究團(tuán)隊(duì)使用CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法，成功治療了這名患者，在CAR-T細(xì)胞治療后6個(gè)月，該患者從自身免疫疾病中完全康復(fù)，而且無需使用免疫抑制藥物（圖7、圖8、圖9）。
圖7：CAR T細(xì)胞處理后肌酐激酶濃度變化
圖8:CAR T細(xì)胞的數(shù)量在體內(nèi)的變化
圖9：患者肌炎的病變完全消退且呼吸道癥狀有所改善
這是世界首個(gè)使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合征患者，也是繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，第二種被CAR-T成功治療的自身免疫疾病。
3、靶向BCMA的rCAR-T治療重癥肌無力
重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細(xì)胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無力。
CAR-T細(xì)胞療法可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，這對(duì)于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對(duì)重癥肌無力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險(xiǎn)。通常情況下，通過向T細(xì)胞遞送并整合DNA來構(gòu)建CAR-T細(xì)胞，這導(dǎo)致遞送的DNA在T細(xì)胞中持續(xù)存在，且會(huì)隨著細(xì)胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴(yán)重副作用。
為了避免CAR-T細(xì)胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開發(fā)了一種使用mRNA代替DNA對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行重編程改造的新平臺(tái)——RNA Armory®，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA不會(huì)在T細(xì)胞基因組中整合，因此不會(huì)隨細(xì)胞分裂而復(fù)制。這種基于mRNA的CAR-T細(xì)胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。
Cartesian公司開發(fā)的DESCARTES-08的療法（圖10），是首個(gè)基于RNA的CAR-T細(xì)胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進(jìn)到了臨床試驗(yàn)中，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)旨在確定理想劑量，有效減輕重癥肌無力患者的肌肉無力癥狀，并將副作用降到最低。
3、靶向BCMA的rCAR-T治療重癥肌無力
重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細(xì)胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無力。
CAR-T細(xì)胞療法可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，這對(duì)于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對(duì)重癥肌無力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險(xiǎn)。通常情況下，通過向T細(xì)胞遞送并整合DNA來構(gòu)建CAR-T細(xì)胞，這導(dǎo)致遞送的DNA在T細(xì)胞中持續(xù)存在，且會(huì)隨著細(xì)胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴(yán)重副作用。
為了避免CAR-T細(xì)胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開發(fā)了一種使用mRNA代替DNA對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行重編程改造的新平臺(tái)——RNA Armory®，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA不會(huì)在T細(xì)胞基因組中整合，因此不會(huì)隨細(xì)胞分裂而復(fù)制。這種基于mRNA的CAR-T細(xì)胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。
Cartesian公司開發(fā)的DESCARTES-08的療法（圖10），是首個(gè)基于RNA的CAR-T細(xì)胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進(jìn)到了臨床試驗(yàn)中，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)旨在確定理想劑量，有效減輕重癥肌無力患者的肌肉無力癥狀，并將副作用降到最低。
圖10：Cartesian的RNA Armory技術(shù)平臺(tái)工作原理
近日，加州大學(xué)歐文分校、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校、邁阿密大學(xué)和Cartesian公司的研究人員合作，在《The Lancet Neurology》期刊發(fā)表了題為：Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study的研究論文[5]。
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有14名患有廣泛性重癥肌無力的患者接受了不同劑量的rCAR-T細(xì)胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無力抗體的細(xì)胞。
3名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，并持續(xù)6個(gè)月無癥狀。2名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療。治療過程中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后24小時(shí)內(nèi)消退。
在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有14名患有廣泛性重癥肌無力的患者接受了不同劑量的rCAR-T細(xì)胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無力抗體的細(xì)胞。
3名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，并持續(xù)6個(gè)月無癥狀。2名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療。治療過程中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后24小時(shí)內(nèi)消退。
圖11：接受治療12周時(shí)疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)的改變
在這項(xiàng)首次針對(duì)自身免疫性疾病的rCAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)中，Descartes-08總體上是安全且耐受性良好的。在輸注后長達(dá)9個(gè)月的隨訪中，重癥肌無力嚴(yán)重程度量表顯示了有臨床意義的下降（圖11）。這提示了rCAR-T細(xì)胞療法可作為一種潛在的治療重癥肌無力和其他自身免疫性疾病的新方法。
CAR-T細(xì)胞已經(jīng)成功地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療中，這種方法的獨(dú)特性，不僅因?yàn)樗怯行У摹€(gè)性化的轉(zhuǎn)基因自體細(xì)胞產(chǎn)品，還因?yàn)槠渫ㄟ^一次性干預(yù)獲得長期無藥物緩解，這種方法可能預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新時(shí)代，即將長期免疫抑制的當(dāng)前治療原則轉(zhuǎn)化為一種不需要進(jìn)一步治療的免疫重置策略。針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究，且已有大量研究正在進(jìn)行中，并將更多地闡明這種治療方法的潛力。
參考文獻(xiàn)
1、J. D B ,Zoltan A ,A. J B , et al.CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug[J].Nature,2023,619(7971):707-715.
2、Dimitrios M ,Gerhard K ,Simon V , et al.CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus[J].New England Journal of Medicine,2021,385(6):567-569.
3、Müller F ,Taubmann J ,Bucci L , et al.CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up.[J].The New England journal of medicine,2024,390(8):687-700.
4、Fabian M ,Sebastian B ,Johannes K , et al.CD19-targeted CAR T cells in refractory antisynthetase syndrome[J].The Lancet,2023,401(10379):815-818.
5、Volkan G ,Michael B ,Metin K , et al.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.[J].The Lancet. Neurology,2023,22(7):578-590.
免責(zé)聲明:深圳細(xì)胞谷致力于研究細(xì)胞與基因療法,為推動(dòng)新興技術(shù),讓更多人了解生物醫(yī)藥新發(fā)展。本文內(nèi)容僅作信息交流使用,本平臺(tái)對(duì)文中內(nèi)容、陳述、觀點(diǎn)判斷保持中立,不代表深圳細(xì)胞谷立場和觀點(diǎn)。本文相關(guān)信息不得用作診斷或治療,不能代替專業(yè)醫(yī)學(xué)意見,本公司網(wǎng)站將不承擔(dān)任何責(zé)任。以上聲明內(nèi)容的最終解釋權(quán)歸本公司網(wǎng)站所有,本聲明將適用本公司網(wǎng)站所有時(shí)間分享的文章,謝謝合作! 版權(quán)說明:文章版權(quán)歸深圳細(xì)胞谷所有,歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)發(fā)至朋友圈,媒體或機(jī)構(gòu)在未經(jīng)授權(quán)下,以任何形式轉(zhuǎn)載載到其他平臺(tái),將視為侵權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系郵箱：contact@sz-cell.com
CAR-T細(xì)胞已經(jīng)成功地應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療中，這種方法的獨(dú)特性，不僅因?yàn)樗怯行У摹€(gè)性化的轉(zhuǎn)基因自體細(xì)胞產(chǎn)品，還因?yàn)槠渫ㄟ^一次性干預(yù)獲得長期無藥物緩解，這種方法可能預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新時(shí)代，即將長期免疫抑制的當(dāng)前治療原則轉(zhuǎn)化為一種不需要進(jìn)一步治療的免疫重置策略。針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病的潛在應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究，且已有大量研究正在進(jìn)行中，并將更多地闡明這種治療方法的潛力。
參考文獻(xiàn)
1、J. D B ,Zoltan A ,A. J B , et al.CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug[J].Nature,2023,619(7971):707-715.
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