免疫細(xì)胞聯(lián)合治療研究進(jìn)展
美國生物學(xué)家喬治戴利曾經(jīng)說過，如果20世紀(jì)是藥物治療的時(shí)代，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代。免疫細(xì)胞治療是細(xì)胞治療的一種，作為繼手術(shù)，放療、化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)，經(jīng)過長足的發(fā)展，已經(jīng)在多種腫瘤的治療上發(fā)揮了很好的療效。而嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）作為全球臨床進(jìn)展最快的免疫細(xì)胞療法，臨床結(jié)果已表明在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有極大的優(yōu)勢(shì)。但是在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T療法卻進(jìn)展緩慢，腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制、T細(xì)胞的遷移和浸潤都是限制CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中療效的重要因素。為了應(yīng)對(duì)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤上的困擾，出現(xiàn)了一種聯(lián)合療法，也就是將CAR-T療法與另外一種腫瘤治療方法相互結(jié)合，實(shí)現(xiàn)一加一大于二的效果?，F(xiàn)在已知的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療方向有：檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒( oncolytic virus，OVs)或RNA疫苗等。
免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子蛋白，可用于調(diào)節(jié)自身免疫功能，同時(shí)對(duì)細(xì)胞也起到一定的監(jiān)控作用。腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可有效解除這種抑制，讓免疫細(xì)胞重新激活工作。目前上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）。發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，通過PD-1抗體檢查點(diǎn)阻斷可以恢復(fù)CD28 CAR-T細(xì)胞的效應(yīng)功能，闡述了實(shí)體瘤應(yīng)用中CAR-T細(xì)胞耗竭的潛在機(jī)制，并表明PD-1 / PD-L1阻斷可能是提高CAR-T細(xì)胞療法效力的有效策略[1]。
OVs是一類具有選擇性裂解腫瘤細(xì)胞能力的病毒。OVs的抗腫瘤活性涉及多種機(jī)制，包括腫瘤細(xì)胞，病毒和免疫系統(tǒng)之間的自然相互作用。其抗腫瘤活性的機(jī)制主要可分為兩類：一種是OVs選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。這種效應(yīng)受到細(xì)胞表面受體表達(dá)和宿主細(xì)胞抗病毒反應(yīng)的影響。另一種機(jī)制與全身抗腫瘤免疫的誘導(dǎo)有關(guān)。病毒載體局部遞送免疫調(diào)節(jié)因子有利于創(chuàng)造促炎腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)全身抗腫瘤免疫。目前已經(jīng)多方面探索了協(xié)同免疫細(xì)胞療法和OVs這兩種尖端技術(shù)的潛力，今年六月發(fā)表在《CellPress》旗下的《Molecular Therapy-Oncolytics》雜質(zhì)上的一篇綜述統(tǒng)計(jì)，關(guān)于免疫細(xì)胞療法和OVs聯(lián)合療法的臨床前研究已在20余篇文獻(xiàn)中有相關(guān)數(shù)據(jù)的報(bào)告，并且啟動(dòng)了四項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[2]。
腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的一種重要方法，旨在刺激患者的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，針對(duì)特異性腫瘤抗原進(jìn)行攻擊，以實(shí)現(xiàn)腫瘤生長的控制和清除。過去幾十年，技術(shù)創(chuàng)新和研究投入使得多種疫苗平臺(tái)得以發(fā)展。腫瘤抗原可以通過多種候選疫苗平臺(tái)制成腫瘤疫苗，包括DNA、RNA、肽、樹突狀細(xì)胞、病毒載體等。伴隨著mRNA疫苗在抗擊SARS-COV-2中的成功開發(fā)和廣泛應(yīng)用，使得mRNA疫苗技術(shù)成為腫瘤治療的熱門板塊。mRNA疫苗的原理是在確定一個(gè)或多個(gè)靶蛋白后，將攜帶腫瘤抗原信息的相應(yīng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物轉(zhuǎn)染到宿主細(xì)胞（通常是APC）的細(xì)胞中。編碼的蛋白通過與MHC分子結(jié)合，在APC表面展示，從而激活免疫系統(tǒng)，包括B細(xì)胞介導(dǎo)的體液反應(yīng)和CD4+ T/CD8+ T介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)。一篇發(fā)表在《SCIENCE》期刊上的文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)了一種指向CLDN6嵌合受體的納米顆粒RNA疫苗。這種脂質(zhì)復(fù)合RNA疫苗促進(jìn)樹突狀細(xì)胞表面CLDN6表達(dá)，從而刺激和增強(qiáng)CLDN6-CAR-T細(xì)胞改善腫瘤治療的功效[3]。同時(shí)，《Cancer Research Communications》期刊中的一篇文獻(xiàn)將一種新型CAR-T細(xì)胞和一種為CAR-T細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增而開發(fā)的納米顆粒RNA疫苗聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增、存活和抗腫瘤功效的嚴(yán)格控制[4]。
雖說免疫細(xì)胞療法在血液瘤領(lǐng)域取得了不錯(cuò)的療效和進(jìn)展，但由于實(shí)體瘤的異質(zhì)性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，免疫細(xì)胞療法的單藥治療往往無法克服這些困難，而出現(xiàn)療效不佳或出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。因此，免疫細(xì)胞治療策略的方向需要一些新的突破，不同治療方法之間的聯(lián)合應(yīng)用就是其中一種。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一些聯(lián)合療法來提高免疫治療的臨床療效。隨著可靠生物標(biāo)記物以及免疫腫瘤機(jī)制研究的不斷深入，未來更多的包括ACT、新型ICI、癌癥疫苗、放化療和靶向治療小分子抑制劑之間的聯(lián)合將不斷出現(xiàn)。腫瘤免疫治療的未來屬于真正以患者為導(dǎo)向的個(gè)性化治療方法。
參考文獻(xiàn)
[1] Cherkassky L, Morello A, Villena-Vargas J, et al. Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition. J Clin Invest. 2016;126(8):3130-3144. doi:10.1172/JCI83092
[2] Mamola JA, Chen CY, Currier MA,et al. Opportunities and challenges of combining adoptive cellular therapy with oncolytic virotherapy. Mol Ther Oncolytics. 2023;29:118-124. doi:10.1016/j.omto.2023.04.008
[3] Reinhard K, Rengstl B, Oehm P, et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020;367(6476):446-453. doi:10.1126/science.aay5967
[4] Birtel M, Voss RH, Reinhard K, et al. A TCR-like CAR Promotes Sensitive Antigen Recognition and Controlled T-cell Expansion Upon mRNA Vaccination. Cancer Res Commun. 2022;2(8):827-841. doi:10.1158/2767-9764.CRC-21-0154
