血液中成熟的NK細胞能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境產(chǎn)生的趨化因子梯度做出反應(yīng)，并遷移到腫瘤部位，如圖1所示。瘤內(nèi)NK細胞通過激活性和抑制性受體與腫瘤細胞相互作用。一旦激活，浸潤型NK細胞就可以發(fā)揮其抗腫瘤活性，釋放IFN-γ和細胞毒性蛋白。此外，分泌型趨化因子也可以與表達在腫瘤細胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，以自分泌的方式促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

二、趨化因子受體的下游信號通路

趨化因子受體是具有配體結(jié)合N端和7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）。一旦與相應(yīng)的趨化因子配體結(jié)合，細胞內(nèi)的G蛋白構(gòu)象就會發(fā)生變化，與受體分離，導(dǎo)致Gα-ATP復(fù)合物和Gβγ異源二聚體的釋放，如圖2所示。大多數(shù)趨化因子受體與Gαi亞基偶聯(lián)，但也可以通過其他Gα蛋白發(fā)出信號，如Gα_12/13、Gα_s和Gα_q。一旦被激活，Gαi亞基可以抑制cAMP的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Ras/RAF/MAPK信號通路，以及PI3K/Akt通路。細胞遷移的主要調(diào)控因子是釋放的Gβγ異源二聚體，它不僅激活PI3K/Akt通路控制肌動蛋白重組，還通過PLC調(diào)控Ca²⁺動員和MAPK信號傳導(dǎo)。Gβγ異源二聚體也參與了β-抑制素的募集，這對趨化因子受體的脫敏和內(nèi)化至關(guān)重要。

圖2 趨化因子受體的下游信號通路示意圖

三、趨化因子受體在NK細胞的瘤內(nèi)歸巢和遷移中起著關(guān)鍵作用

趨化因子受體-配體的相互作用是NK細胞有效動員到實體腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素。將NK細胞定向到特定的體內(nèi)位置涉及到特定受體的參與，不同NK細胞亞群其趨化因子受體表達是不同的，如圖3所示。

圖3 趨化因子受體-配體相互作用驅(qū)動NK細胞瘤內(nèi)歸巢及遷移

四、改善NK細胞瘤內(nèi)浸潤的策略

1、增強NK細胞趨化因子受體

（1）細胞因子影響NK細胞表面趨化因子的表達

如CXCR3在靜息的外周血NK細胞中弱表達，在IL-2和/或IL15刺激下，CXCR3在NK細胞體外擴增時顯著上調(diào)，如表1所示。體外擴增NK細胞時添加細胞因子可以調(diào)節(jié)NK細胞表面相應(yīng)趨化因子受體的表達。

（2）基因工程NK細胞表達趨化因子受體

除了添加細胞因子外，還可以利用基因工程技術(shù)過表達NK細胞表面趨化因子受體，以此提高NK細胞對腫瘤細胞的浸潤能力。表2為文獻總結(jié)的幾種過表達趨化因子受體的工程化NK細胞。

2、改變腫瘤微環(huán)境

實體腫瘤的一個重要免疫抑制特征是腫瘤微環(huán)境，這也已經(jīng)被證明確實會損害NK細胞的活性和功能。所以在某種情況下，即使NK細胞表達趨化因子受體，但腫瘤微環(huán)境中相應(yīng)趨化因子配體表達不足，仍然會限制NK細胞的遷移。針對這種情況，可以通過改變腫瘤微環(huán)境中可溶性趨化因子配體的濃度，來促進NK細胞的腫瘤內(nèi)浸潤，以提高其抗腫瘤能力。例如，瘤內(nèi)注射IFN-γ可以誘導(dǎo)CXCR3配體CXCL9、CXCL10和CXCL11的局部表達，從而間接促進NK細胞的浸潤。