增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞干性并抵抗耗竭：肌苷代謝重編程
CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤的臨床治療中取得了矚目的成績，然而對(duì)抗實(shí)體瘤仍是巨大的挑戰(zhàn)，T細(xì)胞的耗竭是其效率的主要限制因素。腺苷（Ado）是一種免疫抑制核苷，與腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫逃逸有關(guān)。CD39介導(dǎo)Ado的早期生成，由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和耗竭T細(xì)胞表達(dá)。CD39將ATP代謝生成ADP/AMP，再由CD73產(chǎn)生Ado，通過A2aR誘導(dǎo)cAMP抑制NF-κB。盡管已有研究表明患者預(yù)后的改善與CD39腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)，但CD39表達(dá)也預(yù)示T細(xì)胞的功能失調(diào)和耗竭。
近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥細(xì)胞治療中心的Dorota D. Klysz教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell雜志發(fā)表了題為“Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency”的文章。通過體外CAR-T細(xì)胞耗竭模型，揭示了CD39和CD73在免疫抑制中的作用機(jī)制，試圖通過改造腺苷抗性來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能。
近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥細(xì)胞治療中心的Dorota D. Klysz教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell雜志發(fā)表了題為“Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency”的文章。通過體外CAR-T細(xì)胞耗竭模型，揭示了CD39和CD73在免疫抑制中的作用機(jī)制，試圖通過改造腺苷抗性來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能。
研究結(jié)果表明，CD39在功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞中高表達(dá)，其由CAR信號(hào)驅(qū)動(dòng)，該亞群通常共表達(dá)CD73，通過產(chǎn)生Ado來介導(dǎo)相關(guān)免疫抑制，表現(xiàn)為IL-2分泌水平降低，以及TGF-β等與T細(xì)胞抑制相關(guān)因子上升。研究人員通過敲除CD39、CD73或A2aR，試圖增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能，但收效甚微。
相較之下，通過表達(dá)錨定的腺苷脫氫酶（ADA）—將Ado代謝為肌苷（INO），則可以顯著提升CAR-T細(xì)胞的干性，且耗竭相關(guān)基因下調(diào)。而在培養(yǎng)過程中添加INO可以達(dá)到同樣效果，且提升了CAR-T細(xì)胞的效應(yīng)功能。
轉(zhuǎn)錄水平、蛋白水平和表觀遺傳學(xué)分析都證明，不同時(shí)間添加INO均增加了CD8+CD62L+細(xì)胞比例，增強(qiáng)細(xì)胞毒性，以及增加耗竭細(xì)胞的干性，并具有劑量依賴性。INO培養(yǎng)的CAR-T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)有更強(qiáng)的抗腫瘤能力，在接受Her2-INO-CAR-T治療后17天檢測，小鼠血液中T細(xì)胞數(shù)量是對(duì)照組的10倍。
隨后，單細(xì)胞分析和代謝分析結(jié)果進(jìn)一步證明了INO誘導(dǎo)細(xì)胞代謝重編程，減少糖酵解和葡萄糖代謝，同時(shí)增加谷氨酰胺分解和多氨合成代謝。但是CAR-T細(xì)胞的糖酵解并未完全抑制，這也與先前證明INO能為糖酵解提供碳源是一致的。這些結(jié)果也都指向INO誘導(dǎo)代謝重編程，增強(qiáng)細(xì)胞干性和功能。
最后，研究人員嘗試了用含INO的培養(yǎng)基大規(guī)模生產(chǎn)臨床級(jí)CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)INO組與對(duì)照組在轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、細(xì)胞活性和CD4/CD8比例方面均無顯著差別，雖然細(xì)胞增殖受到一定抑制，但仍可滿足臨床要求，且幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的比例更高，分泌更多IL-2和IFN-γ，并且在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤能力。
綜上所述，INO通過誘導(dǎo)T細(xì)胞代謝重編程，增強(qiáng)細(xì)胞干性，抵抗免疫抑制，增強(qiáng)CAR-T效應(yīng)功能，并適用于臨床級(jí)別的大規(guī)模生產(chǎn)?；蚩蔀?a href="http://yf7m2.cn" target="_blank" class="autolink">CAR-T細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤的困境提供一種解決思路。
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