實體瘤來源的小型細胞外囊泡抑制CAR-T細胞療效
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在治療造血腫瘤中顯示出顯著的療效。然而，它們治療實體瘤的效果不盡如人意。了解實體瘤免疫抑制微環(huán)境抑制CAR-T細胞浸潤和功能的機制能幫助我們更好的攻破當前CAR-T細胞治療實體瘤的局限性。細胞外囊泡（EV），如外泌體，是從細胞釋放到細胞外環(huán)境的脂質(zhì)包裹的囊泡。細胞外囊泡攜帶生物活性分子，并可能影響受體細胞的病理生理。最近一項發(fā)表在《Cancer Research》雜志上的新研究“Tumor-Derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors” 揭示了實體瘤分泌的小型細胞外囊泡與CAR-T細胞的相互作用與影響，提示了實體腫瘤抵抗CAR-T細胞的新機制。
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首先，作者利用小鼠脾T細胞，生成了靶向間皮素的Meso-CAR-T細胞，同時構(gòu)建了小鼠腫瘤模型，并從腫瘤組織中純化出小型細胞外囊泡。然后，作者使用基于抗體的定量蛋白質(zhì)組學技術——逆相蛋白質(zhì)陣列（RPPA）分析了其中蛋白質(zhì)的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Meso-CAR-T細胞處理組中，PD-L1的水平明顯更高。同時，RPPA分析發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞中與T細胞活化相關的蛋白和T細胞存活相關的蛋白顯著下調(diào)，而與T細胞衰竭相關的蛋白和調(diào)節(jié)性T細胞表達相關的蛋白被上調(diào)，這表明外泌體對CAR-T細胞具有抑制作用。作者在此進一步的證明了外泌體對CAR-T細胞毒性作用、增殖和功能的抑制作用。
隨后，作者研究了腫瘤抗原是否參與腫瘤源性外泌體與CAR-T細胞的關聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤源性外泌體與Meso-CAR-T細胞的結(jié)合水平明顯高于對照，用抗間皮素抗體預處理外泌體可顯著抑制其結(jié)合。這些數(shù)據(jù)表明，外泌體上的抗原與它們匹配的CAR相互作用，這使得外泌體與CAR-T細胞優(yōu)先結(jié)合。間皮素外泌體對Meso-CAR-T細胞的抑制作用明顯更強，抗間皮素抗體顯著減弱了外泌體對腫瘤殺傷、增殖和功能的抑制作用?？偟膩碚f，CAR-T靶向抗原介導的相互作用增強了外泌體對實體瘤中CAR-T細胞的抑制作用。體內(nèi)實驗也表明間皮素是腫瘤外泌體介導的Meso-CAR-T細胞體內(nèi)抑制的關鍵所在。
化學抑制劑GW4869被用于體外和體內(nèi)的外泌體抑制劑。因此，作者將Meso-CAR-T細胞與GW4869聯(lián)合使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對腫瘤生長的抑制作用最強，并顯著延長小鼠的生存期，同時顯著增加了Meso-CAR-T細胞在腫瘤中的浸潤并增強了其活化。內(nèi)源性CD8陽性T細胞的抗腫瘤功能有助于CAR-T細胞治療。在本研究中，流式細胞術分析顯示GW4869增加了內(nèi)源性CD8陽性T細胞向腫瘤部位的浸潤。與單獨使用Meso-CAR-T或GW4869相比，Meso-CAR-T和GW4869聯(lián)合使用增加了CD8陽性T細胞IFN-γ的表達，同時也導致脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)源性CD8陽性T細胞的激活。綜上所述，這些結(jié)果表明Meso-CAR-T和外泌體抑制劑聯(lián)合使用可提高CAR-T細胞療效以及內(nèi)源性CD8陽性T細胞的抗腫瘤活性。
這些研究結(jié)果提示了實體腫瘤抵抗CAR-T細胞的新機制，并暗示腫瘤外泌體是CAR-T細胞治療的潛在治療靶點。靶向外泌體分泌可能為改善實體瘤CAR-T細胞治療提供新的策略。進一步研究外泌體的分子組成及其與CAR-T細胞的關系，更好地理解CAR-T細胞在實體瘤中的功能，指導開發(fā)新的策略，重塑腫瘤微環(huán)境和抗腫瘤免疫，從而有效地治療癌癥患者。
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